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Doença » Síndrome de Cowden

Doenças Hereditárias

O que é Síndrome de Cowden ?

A Síndrome de Cowden faz parte do espectro de síndromes de tumores hamartomosas ligadas ao gene PTEN, das quais fazem parte outras entidades clínicas como a síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba e as síndrome de Proteus e Proteus-like, com taxas de deteção de mutação diferentes para cada uma destas síndromes (cerca de 85% para a síndrome de Cowden e inferior para as restantes). O gene PTEN é um supressor de tumor, localizado no braço longo do cromossoma 10 (10q23.3).

A Síndrome de Cowden tem hereditariedade autossómica dominante, sendo que em 50-90% ocorre de novo (mutação não herdada, com risco de transmissão para a descendência de 50%).

Algumas mutações no gene PTEN levam a formação alterada da proteina PTEN, a qual não pode exercer sua função de supressor de tumor. Outras mutações impedem que não seja formada nenhuma parte da proteina. Sem essa proteina, a divisdão celular torna-se descontrolada, levando ao desenvolvimento de tumores e hamartomas.

Critérios gerais para Cobertura Obrigatória pela ANS

  1. 1

    Cobertura obrigatória quando for solicitado por um geneticista clínico, puder ser realizado em território nacional e for preenchido pelo menos um dos seguintes critérios

    • a. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas contempladas nos subitens desta Diretriz de Utilização, quando seguidos os parâmetros definidos em cada subitem para as patologias ou síndromes listadas.

    • b. para as patologias ou síndromes listadas a seguir a cobertura de análise molecular de DNA não é obrigatória: ostecondromas hereditários múltiplos (exostoses hereditárias múltiplas); Neurofibromatose 1; e Fenilcetonúria.

    • c. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas não contempladas nas Diretrizes dos itens a e b, quando o paciente apresentar sinais clínicos indicativos da doença atual ou história familiar e, permanecerem dúvidas acerca do diagnóstico definitivo após a anamnese, o exame físico, a análise de heredograma e exames diagnósticos convencionais.

OBS relativa apenas ao item c: Os exames realizados por técnicas de pesquisas em painel, tais Comparativa), como MLPA PCR Multiplex, (Multiplex CGH-Array (Hibridização Genômica Ligation-dependent Probe Amplification), Sequenciamento de Nova Geração (NGS), Sequenciamento completo de todos os éxons do Genoma Humano (Exoma) e Sequenciamento do Genoma (Genoma), screening de risco pessoal ou de planejamento familiar em paciente assintomático quando desvinculado de história familiar, não estão contemplados no item “c”.

OBS geral 1: Nas diretrizes de utilização abaixo são considerados:

Grau de parentesco Denominação
parentes de primeiro grau mãe, pai, filha, filho, irmã, irmão.
parentes de segundo grau avó, avô, neta, neto, tia, tio, sobrinha, sobrinho, meia-irmã, meio-irmão.
parentes de terceiro grau bisavó, bisavô, tia-avó, tio-avô, prima de primeiro grau, primo de primeiro grau, bisneta, bisneto, sobrinhaneta, sobrinhoneto.

OBS geral 2: Para as diretrizes de utilização em que o método escalonado contemple a técnica CGH-Array (Hibridização Genômica Comparativa), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 180k. No caso de plataformas que utilizem apenas SNP- array (Polimorfismo de um único nucleotídeo), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 750k.

OBS geral 3: O sequenciamento por NGS ou Sanger dos exons dos genes associados a cada síndrome deve ser realizado na região codificadora do gene ese estender também às regiões intrônicas adjacentes aos exons (pelo menosseis, idealmente dez nucleotídeos imediatamente adjacentes às extremidades 5' e 3' dos exons).

OBS geral 4: O material inicial a ser utilizado para o sequenciamento é o DNA.

Critérios Específicos para Cobertura Obrigatória pela ANS

  1. 1

    Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com macrocefalia e pelo menos um dos seguintes critérios:

    • a. Pelo menos um câncer do espectro da Síndrome de Cowden (câncer de mama, câncer de endométrio, câncer de tireoide folicular);

    • b. Pelo menos uma lesão benigna típica da Síndrome de Cowden entendida como presença de pelo menos um dos itens abaixo:

      • i. múltiplos hamartomas gastrointestinais;

      • ii. ganglioneuromas;

      • iii. pigmentação macular da glande do pênis;

      • iv. um triquilemoma comprovado por biópsia;

      • v. múltiplas queratoses palmo-plantares;

      • vi. papilomatose multifocal ou extensa de mucosa oral;

      • vii. inúmeras pápulas faciais.

    • c. Com diagnóstico de transtorno do espectro autista.

  2. 2

    Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos sem macrocefalia com diagnóstico atual ou prévio de pelo menos três lesões benignas ou malignas da Síndrome de Cowden entendida como presença de pelo menos três dos itens abaixo:

    • a. Câncer de mama;

    • b. Câncer de endométrio;

    • c. Câncer de tireoide folicular;

    • d. Múltiplos hamartomas gastrointestinais;

    • e. Ganglioneuromas;

    • f. Pigmentação macular da glande do pênis;

    • g. Triquilemoma comprovado por biópsia;

    • h. Múltiplas queratoses palmo-plantares;

    • i. Papilomatose multifocal ou extensa de mucosa oral;

    • j. Inúmeras pápulas faciais.

  3. 3

    Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com diagnóstico atual ou prévio de pelo menos quatro dos critérios menores da Síndrome de Cowden (Carcinoma de células renais, Câncer de cólon, Câncer de tireóide papilífero, ≥3 Acantoses esofágicas glicogênicas, lipomas, lipomatose testicular, adenoma de tireoide, nódulo de tireoide ou bócio multinodular de tireoide, anomalias vasculares incluindo múltiplas anomalias venosas intracranianas de desenvolvimento, Déficit cognitivo com QI ≤75, transtorno do espectro autista).

  4. 4

    Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com um câncer do espectro da Síndrome de Cowden (câncer de mama, câncer de endométrio, câncer de tireoide folicular) e mais três das lesões menores da Síndrome de Cowden (Carcinoma de células renais, Câncer de cólon, Câncer de tireóide papilífero, ≥3 Acantoses esofágicas glicogênicas, lipomas, lipomatose testicular, adenoma de tireoide, nódulo de tireoide ou bócio multinodular de tireoide, anomalias vasculares incluindo múltiplas anomalias venosas intracranianas de desenvolvimento, Déficit cognitivo com QI ≤ 75, transtorno do espectro autista).

  5. 5

    Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com diagnóstico atual ou prévio de uma lesão benigna típica da Síndrome de Cowden (múltiplos hamartomas gastrointestinais, ganglioneuromas, pigmentação macular da glande do pênis, triquilemomas, múltiplas queratoses palmo-plantares, papilomatose de mucosa oral, inúmeras pápulas faciais) e mais três das lesões menores da Síndrome de Cowden (Carcinoma de células renais, Câncer de cólon, Câncer de tireoide papilífero, ≥ 3 Acantoses esofágicas glicogênicas, lipomas, lipomatose testicular, adenoma de tireoide, nódulo de tireoide ou bócio multinodular de tireoide, anomalias vasculares incluindo múltiplas anomalias venosas intracranianas de desenvolvimento, Déficit cognitivo com QI ≤ 75, transtorno do espectro autista).

  6. 6

    Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com diagnóstico de Bannayan-Riley-Ruvalcaba ou doença de Lhermitte-Duclos no adulto.

  7. 7

    Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos sem macrocefalia com diagnóstico atual ou prévio de pelo menos dois triquilemomas comprovados por biópsia.

  8. 8

    Cobertura obrigatória para indivíduos maiores de 18 anos, diagnosticados ou não com câncer, com ou sem achados clínicos da Síndrome de Cowden, independente do sexo, quando houver mutação deletéria em PTEN em familiar de 1º, 2º ou 3º graus.

Critérios retirados das DIRETRIZES DE UTILIZAÇÃO PARA COBERTURA DE PROCEDIMENTOS NA SAÚDE SUPLEMENTAR
publicada pela Agência Nacional de Saúde (ANS) - Ano 2018.

Método de análise utilizado de forma escalonada

  1. Sequenciamento bidirecional pelo método de Sanger ou Sequenciamento de Nova Geração dos éxons do gene PTEN.

  2. Se o item anterior for negativo, realizar MLPA.

  3. Se os itens anteriores forem negativos, investigar mutações na região promotora do gene por Sequenciamento bidirecional pelo método de Sanger ou outro métod OBS 1: Nas pacientes em que forem encontradas mutações patogênicas ou provavelmente patogênicas no gene PTEN, mesmo que assintomáticas, a mastectomia e a histerectomia redutoras de risco, bem como a reconstrução das mamas são de cobertura obrigatória da mesma forma que a cobertura prevista para pacientes com diagnóstico de câncer, quando indicado pelo médico assistente. Caso a beneficiária não deseje realizar mastectomia a ressonância magnética das mamas anual é de cobertura obrigatória.

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Referências

  1. Euhus DM, Robinson L. Genetic predisposition syndromes and their management. Surg Clin North Am. 2013; 93(2):341-62. doi: 10.1016/j.suc.2013.01.005. Epub 2013 Feb 11.

  2. Hampel H, Bennett RL, Buchanan A, Pearlman R, Wiesner GL. A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med. 2015 Jan;17(1):70-87. doi: 10.1038/gim.2014.147. Epub 2014 Nov 13.

  3. Jelsig AM1, Qvist N, Brusgaard K, Nielsen CB, Hansen TP, Ousager LB. Hamartomatous polyposis syndromes: a review. Orphanet J Rare Dis. 2014 Jul 15;9:101. doi: 10.1186/1750-1172-9-101.

  4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic/Familial High Risk Assessment: Breast and Ovarian. Version 2.2014. Disponível em URL: www.nccn.org . Acessado em: 15 de fevereiro de 2015.

  5. Pilarski R, Burt R, Kohlman W, Pho L, Shannon KM, Swisher E. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst. 2013 Nov 6;105(21):1607-16. doi: 10.1093/jnci/djt277. Epub 2013 Oct 17.

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