O que é Síndrome de Li-Fraumeni ?
A síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é uma síndrome rara autossômica dominante caracterizada por múltiplos casos de tumores primários de início precoce, que incluem sarcomas ósseos e de tecidos moles, câncer de tórax, câncer cerebral, leucemia e tumores adrenocorticais infantis. As mutações germinativas no gene supressor do tumor p53 são responsáveis pela maioria dos casos de LFS (80%). O gene p53 codifica o fator de transcrição que tem papel crítico no controle do ciclo celular e apoptose na resposta ao estresse genotóxico. A perda das funções de p53 parece suprimir um mecanismo protetor contra o acúmulo de alterações genéticas.
O seqüenciamento completo do gene TP53 (exons 2-11) identifica 95 % das mutações no TP53 que em sua grande maioria são mutações missense, podendo também ocorrer mutações nonsense, frameshift ou inserções de seqüências repetitivas.
A Síndrome de Li-Fraumeni causa uma predisposição anômala a diversos tipos câncer. Esta síndrome é também conhecida como a Síndrome de sarcoma, câncer de mama, leucemia e glândula adrenal.
Critérios gerais para Cobertura Obrigatória pela ANS
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1
Cobertura obrigatória quando for solicitado por um geneticista clínico, puder ser realizado em território nacional e for preenchido pelo menos um dos seguintes critérios
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a. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas contempladas nos subitens desta Diretriz de Utilização, quando seguidos os parâmetros definidos em cada subitem para as patologias ou síndromes listadas.
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b. para as patologias ou síndromes listadas a seguir a cobertura de análise molecular de DNA não é obrigatória: ostecondromas hereditários múltiplos (exostoses hereditárias múltiplas); Neurofibromatose 1; e Fenilcetonúria.
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c. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas não contempladas nas Diretrizes dos itens a e b, quando o paciente apresentar sinais clínicos indicativos da doença atual ou história familiar e, permanecerem dúvidas acerca do diagnóstico definitivo após a anamnese, o exame físico, a análise de heredograma e exames diagnósticos convencionais.
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OBS relativa apenas ao item c: Os exames realizados por técnicas de pesquisas em painel, tais Comparativa), como MLPA PCR Multiplex, (Multiplex CGH-Array (Hibridização Genômica Ligation-dependent Probe Amplification), Sequenciamento de Nova Geração (NGS), Sequenciamento completo de todos os éxons do Genoma Humano (Exoma) e Sequenciamento do Genoma (Genoma), screening de risco pessoal ou de planejamento familiar em paciente assintomático quando desvinculado de história familiar, não estão contemplados no item “c”.
OBS geral 1: Nas diretrizes de utilização abaixo são considerados:
| Grau de parentesco | Denominação |
|---|---|
| parentes de primeiro grau | mãe, pai, filha, filho, irmã, irmão. |
| parentes de segundo grau | avó, avô, neta, neto, tia, tio, sobrinha, sobrinho, meia-irmã, meio-irmão. |
| parentes de terceiro grau | bisavó, bisavô, tia-avó, tio-avô, prima de primeiro grau, primo de primeiro grau, bisneta, bisneto, sobrinhaneta, sobrinhoneto. |
OBS geral 2: Para as diretrizes de utilização em que o método escalonado contemple a técnica CGH-Array (Hibridização Genômica Comparativa), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 180k. No caso de plataformas que utilizem apenas SNP- array (Polimorfismo de um único nucleotídeo), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 750k.
OBS geral 3: O sequenciamento por NGS ou Sanger dos exons dos genes associados a cada síndrome deve ser realizado na região codificadora do gene ese estender também às regiões intrônicas adjacentes aos exons (pelo menosseis, idealmente dez nucleotídeos imediatamente adjacentes às extremidades 5' e 3' dos exons).
OBS geral 4: O material inicial a ser utilizado para o sequenciamento é o DNA.
Critérios Específicos para Cobertura Obrigatória pela ANS
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1
Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com diagnóstico atual ou prévio de sarcoma antes dos 45 anos e história familiar de câncer em um familiar de 1º grau antes dos 45 anos e mais um caso de câncer em um familiar de 1º ou 2º graus do mesmo lado da família com câncer antes dos 45 anos ou sarcoma em qualquer idade.
-
2
Cobertura obrigatória para pacientes com diagnóstico atual ou prévio de tumor característico da Síndrome de Li-Fraumeni (Sarcoma de partes moles, osteossarcoma, tumor de Sistema Nervoso Central, câncer de mama, carcinoma adrenocortical, leucemia, adenocarcinoma de pulmão) antes dos 46 anos quando preenchido um dos seguintes critérios:
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a. Diagnóstico de outro tumor primário no mesmo indivíduo típico da Síndrome de Li- Fraumeni (Sarcoma de partes moles, osteossarcoma, tumor de SNC, câncer de mama, carcinoma adrenocortical, leucemia, adenocarcinoma de pulmão);
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b. Um familiar de 1º ou 2º graus com câncer antes dos 56 anos;
-
c. Um familiar de 1º ou 2º graus com múltiplos tumores primários característicos da Síndrome de Li-Fraumeni (Sarcoma de partes moles, osteossarcoma, tumor de Sistema Nervoso Central, câncer de mama, carcinoma adrenocortical, leucemia, adenocarcinoma de pulmão). Se o caso índice tiver sido diagnosticado com câncer de mama, o familiar deverá ter desenvolvido outro tumor do espectro Li-fraumeni diferente de câncer de mama.
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3
Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com diagnóstico atual ou prévio de carcinoma adrenocortical em qualquer idade e independente da história familiar de câncer.
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4
Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com diagnóstico atual ou prévio de carcinoma de plexo coróide em qualquer idade e independente da história familiar de câncer.
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5
Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com diagnóstico atual ou prévio de rabdomiosarcoma anáplasico em qualquer idade e independente da história familiar de câncer.
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6
Cobertura obrigatória para o aconselhamento genético e teste da mutação familiar dos familiares de 1º, 2º ou 3º graus assintomáticos quando o diagnóstico molecular de Síndrome de Li-Fraumeni tiver sido confirmado na família.
Critérios retirados das
DIRETRIZES DE UTILIZAÇÃO PARA COBERTURA DE PROCEDIMENTOS NA SAÚDE SUPLEMENTAR
publicada pela Agência Nacional de Saúde (ANS) - Ano 2018.
Método de análise utilizado de forma escalonada
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Para pacientes enquadrados nos itens 1, 2, 3, 4 e 5: Análise da mutação específica p.Arg337His no gene TP53.
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Se o item anterior for negativo, realizar Sequenciamento bidirecional por Sanger ou Sequenciamento de Nova Geração dos éxons do gene TP53.
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Se o item anterior for negativo, realizar pesquisa de rearranjos por MLPA. Para pacientes enquadrados no item 6:
-
Realizar inicialmente a pesquisa de mutação dos genes BRCA1 e BRCA2 conforme método escalonado descrito na diretriz específica de BRCA1 e BRCA2.
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Não sendo identificadas mutações nos genes BRCA1 e/ou BRCA2, realizar a mutação específica Arg337His no gene TP53.
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Se a análise da mutação p.Arg337His for negativa, realizar Sequenciamento bidirecional por Sanger ou Sequenciamento de Nova Geração dos éxons do gene TP53.
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Se o item anterior for negativo, realizar pesquisa de rearranjos por MLPA. Para pacientes enquadrados no item 7:
-
Nos casos de Síndrome de Li-Fraumeni em que a mutação genética já tenha sido identificada na família, realizar apenas a pesquisa da mutação específica já identificada.
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OBS 1: Nos pacientes em que forem encontradas mutações patogênicas ou provavelmente patogênicas do domínio de ligação do gene TP53 (mutações clássicas), mesmo que assintomáticos, a mastectomia redutora de risco, bem como a reconstrução das mamas são de cobertura obrigatória da mesma forma que a cobertura prevista para pacientes com diagnóstico de câncer, quando indicado pelo médico assistente. Caso a beneficiária não deseje realizar mastectomia a ressonância magnética das mamas anual é de cobertura obrigatória. Para portadoras da mutação p.Arg337His de TP53 a
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