O que é Síndrome de Von Hippel Lindau ?
A Síndrome Von Hippel-Lindau (sindrome VHL) é uma desordem genética autossômica dominante rara caracterizada por cistos viscerais, massas benignas e potencial para transformação maligna em múltiplos sistemas orgânicos. As características clinicas são hemangioblastomas do cérebro, da coluna espinhal e da retina, assim como cistos renais e carcinoma celular renal de células claras, feocromocitoma e tumores do saco endolinfáticos.
O reconhecimento precoce da síndrome VHL pode permitir uma intervenção em tempo e um resultado melhor. Um Diagnóstico Pré-Natal está disponível quando a mutação VHL foi identificada na família.
O gene da síndrome VHL está localizado no braço curto do cromossomo 3 (3p26-25) e codifica um RNA mensageiro. As mutações no gene VHL impedem a produção das proteínas por ele codificadas ou resultam em produção anormal dessas proteínas.
A Sindrome de Von Hippel-Lindau tipo 1 resulta de mutações que impedem a produção da proteína VHL funcional, enquanto a tipo 2 é causada por mutações que alteram a estrutura da proteína. Quando a proteína VHL está alterada ou ausente, o complexo VCB-CUL2 não consegue fazer com que o fator hipóxia-induzido (HIF) seja eliminado com as células, o qual se acumula e estimula as células a se dividirem de forma anormal, resultando em formação de vasos sanguíneos em locais em que eles não são necessários. A divisão celular rápida e desordenada, junto com a formação anormal de novos vasos sanguíneos, pode resultar em desenvolvimento de cistos e tumores.
Estima-se que a incidência dessa sindrome seja de 1 em 36.000 individuos.
Critérios gerais para Cobertura Obrigatória pela ANS
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1
Cobertura obrigatória quando for solicitado por um geneticista clínico, puder ser realizado em território nacional e for preenchido pelo menos um dos seguintes critérios
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a. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas contempladas nos subitens desta Diretriz de Utilização, quando seguidos os parâmetros definidos em cada subitem para as patologias ou síndromes listadas.
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b. para as patologias ou síndromes listadas a seguir a cobertura de análise molecular de DNA não é obrigatória: ostecondromas hereditários múltiplos (exostoses hereditárias múltiplas); Neurofibromatose 1; e Fenilcetonúria.
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c. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas não contempladas nas Diretrizes dos itens a e b, quando o paciente apresentar sinais clínicos indicativos da doença atual ou história familiar e, permanecerem dúvidas acerca do diagnóstico definitivo após a anamnese, o exame físico, a análise de heredograma e exames diagnósticos convencionais.
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OBS relativa apenas ao item c: Os exames realizados por técnicas de pesquisas em painel, tais Comparativa), como MLPA PCR Multiplex, (Multiplex CGH-Array (Hibridização Genômica Ligation-dependent Probe Amplification), Sequenciamento de Nova Geração (NGS), Sequenciamento completo de todos os éxons do Genoma Humano (Exoma) e Sequenciamento do Genoma (Genoma), screening de risco pessoal ou de planejamento familiar em paciente assintomático quando desvinculado de história familiar, não estão contemplados no item “c”.
OBS geral 1: Nas diretrizes de utilização abaixo são considerados:
| Grau de parentesco | Denominação |
|---|---|
| parentes de primeiro grau | mãe, pai, filha, filho, irmã, irmão. |
| parentes de segundo grau | avó, avô, neta, neto, tia, tio, sobrinha, sobrinho, meia-irmã, meio-irmão. |
| parentes de terceiro grau | bisavó, bisavô, tia-avó, tio-avô, prima de primeiro grau, primo de primeiro grau, bisneta, bisneto, sobrinhaneta, sobrinhoneto. |
OBS geral 2: Para as diretrizes de utilização em que o método escalonado contemple a técnica CGH-Array (Hibridização Genômica Comparativa), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 180k. No caso de plataformas que utilizem apenas SNP- array (Polimorfismo de um único nucleotídeo), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 750k.
OBS geral 3: O sequenciamento por NGS ou Sanger dos exons dos genes associados a cada síndrome deve ser realizado na região codificadora do gene ese estender também às regiões intrônicas adjacentes aos exons (pelo menosseis, idealmente dez nucleotídeos imediatamente adjacentes às extremidades 5' e 3' dos exons).
OBS geral 4: O material inicial a ser utilizado para o sequenciamento é o DNA.
Critérios Específicos para Cobertura Obrigatória pela ANS
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1
Cobertura obrigatória da análise genética para pacientes de ambos os sexos, que apresentem pelo menos duas das seguintes características:
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a. Um ou mais hemangioblastomas da retina ou de cérebro
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b. Diagnóstico de carcinoma de células claras renais
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c. Feocromocitomas adrenais ou extra-adrenais
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dÌ. Tumores de saco endolinfático
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e. Tumores neuroendócrinos do pâncreas.
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f. Familiar de primeiro grau com história sugestiva de VHL
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2
2. Cobertura obrigatória para o aconselhamento genético e análise molecular dos familiares de 1º, 2º ou 3º graus assintomáticos de um indivíduo com mutação do gene VHL.
Critérios retirados das
DIRETRIZES DE UTILIZAÇÃO PARA COBERTURA DE PROCEDIMENTOS NA SAÚDE SUPLEMENTAR
publicada pela Agência Nacional de Saúde (ANS) - Ano 2018.
Método de análise utilizado de forma escalonada
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1. Nos casos em que a mutação genética já tenha sido identificada na família, realizar apenas a pesquisa da mutação específica.
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2. Nos casos que preenchem os critérios 1 e 2, realizar sequenciamento de Nova Geração de toda região codificante e junções intron-exon do gene VHL.
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3. Quando não for possível realizar o Sequenciamento de Nova Geração, realizar o Sequenciamento por Sanger de toda região codificante e junções intron-exon do gene VHL.
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4. Nos casos em que o diagnóstico não for estabelecido através dos itens acima, realizar MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) para o gene VHL. Deleções de um éxon simples devem ser confirmadas por um procedimento independente.
Exames relacionados
| Código | Descrição | Método | Prazo | Detalhes | |
|---|---|---|---|---|---|
| 707667 |
Cobertura ANS
Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde
|
NÚMERO DE CÓPIAS DO GENE VHL POR MLPA | MLPA/qPCR | 40 dias corridos | |
| 708513 |
Cobertura ANS
Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde
|
SEQUENCIAMENTO DO GENE VHL COM CNV | Sequenciamento de Segunda Geração (NGS) por Captura e CNV | 28 dias corridos |
Referências
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1 - Gene Review GeneReviews® - NCBI Bookshelf http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books /NBK1463/
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2 - Binderup ML, Bisgaard ML, Harbud V, Møller HU, Gimsing S, Friis-Hansen L, Hansen Tv, Bagi P, Knigge U, Kosteljanetz M, Bøgeskov L, Thomsen C, Gerdes AM, Ousager LB, Sunde L; Danish vHL Coordination Group. Von Hippel-Lindau disease (vHL). National clinical guideline for diagnosis and surveillance in Denmark. 3rd edition. Dan Med J. 2013 Dec;60(12):B4763.