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O que é Retinoblastoma ?

O retinoblastoma é um tumor maligno originário da membrana neuroectodérmica da retina embrionária, compreendendo de 2 a 4 % dos tumores malignos pediátricos, sendo assim, o tumor maligno ocular mais freqüente da infância.

Ele afeta 80% das crianças abaixo de 3 a 4 anos, sendo que a média de idade do diagnóstico é 2 anos. Além de não haver predisposição para sexo ou raça, o diagnóstico de retinoblastoma em crianças maiores que 6 anos é rara.

O retinoblastoma pode ser classificado como esporádico ou hereditário. Na forma esporádica, o tumor é unilateral (afeta um olho apenas) e corresponde a 60-70% dos casos. Na forma hereditária, o tumor pode ser unilateral, correspondendo a 15% dos casos, ou bilateral (os dois olhos são afetados) que corresponde a 25% dos casos.

Os sinais e sintomas do retinoblastoma dependem de seu tamanho e da sua localização. O sinal mais comum é a leucocoria (semelhante ao “reflexo branco” ou “reflexo do olho de gato”). Isso decorre do descolamento de retina causada pela massa do tumor, com sua possível visualização através da pupila. Outros sinais encontrados são: estrabismo, sangramento de alguma parte do olho, perda de visão, vermelhidão dos olhos, heterocromia (um olho de cada cor) e glaucoma (doença que atinge o nervo óptico) secundário.

Critérios gerais para Cobertura Obrigatória pela ANS

  1. 1

    Cobertura obrigatória quando for solicitado por um geneticista clínico, puder ser realizado em território nacional e for preenchido pelo menos um dos seguintes critérios

    • a. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas contempladas nos subitens desta Diretriz de Utilização, quando seguidos os parâmetros definidos em cada subitem para as patologias ou síndromes listadas.

    • b. para as patologias ou síndromes listadas a seguir a cobertura de análise molecular de DNA não é obrigatória: ostecondromas hereditários múltiplos (exostoses hereditárias múltiplas); Neurofibromatose 1; e Fenilcetonúria.

    • c. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas não contempladas nas Diretrizes dos itens a e b, quando o paciente apresentar sinais clínicos indicativos da doença atual ou história familiar e, permanecerem dúvidas acerca do diagnóstico definitivo após a anamnese, o exame físico, a análise de heredograma e exames diagnósticos convencionais.

OBS relativa apenas ao item c: Os exames realizados por técnicas de pesquisas em painel, tais Comparativa), como MLPA PCR Multiplex, (Multiplex CGH-Array (Hibridização Genômica Ligation-dependent Probe Amplification), Sequenciamento de Nova Geração (NGS), Sequenciamento completo de todos os éxons do Genoma Humano (Exoma) e Sequenciamento do Genoma (Genoma), screening de risco pessoal ou de planejamento familiar em paciente assintomático quando desvinculado de história familiar, não estão contemplados no item “c”.

OBS geral 1: Nas diretrizes de utilização abaixo são considerados:

Grau de parentesco Denominação
parentes de primeiro grau mãe, pai, filha, filho, irmã, irmão.
parentes de segundo grau avó, avô, neta, neto, tia, tio, sobrinha, sobrinho, meia-irmã, meio-irmão.
parentes de terceiro grau bisavó, bisavô, tia-avó, tio-avô, prima de primeiro grau, primo de primeiro grau, bisneta, bisneto, sobrinhaneta, sobrinhoneto.

OBS geral 2: Para as diretrizes de utilização em que o método escalonado contemple a técnica CGH-Array (Hibridização Genômica Comparativa), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 180k. No caso de plataformas que utilizem apenas SNP- array (Polimorfismo de um único nucleotídeo), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 750k.

OBS geral 3: O sequenciamento por NGS ou Sanger dos exons dos genes associados a cada síndrome deve ser realizado na região codificadora do gene ese estender também às regiões intrônicas adjacentes aos exons (pelo menosseis, idealmente dez nucleotídeos imediatamente adjacentes às extremidades 5' e 3' dos exons).

OBS geral 4: O material inicial a ser utilizado para o sequenciamento é o DNA.

Critérios Específicos para Cobertura Obrigatória pela ANS

  1. 1

    Cobertura obrigatória da análise genética para pacientes de ambos os sexos com diagnóstico de retinoblastoma unilateral ou bilateral.

  2. 2

    Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com retinoblastoma e ao menos uma das seguintes características fenotípicas: atraso de desenvolvimento, retardo mental, microcefalia, coloboma, microftalmia, hipoplasia de polegar.

  3. 3

    Cobertura obrigatória para aconselhamento genético e análise molecular de familiares de 1º, 2º e 3º graus de indivíduos com mutações identificadas em RB1.

Critérios retirados das DIRETRIZES DE UTILIZAÇÃO PARA COBERTURA DE PROCEDIMENTOS NA SAÚDE SUPLEMENTAR
publicada pela Agência Nacional de Saúde (ANS) - Ano 2018.

Método de análise utilizado de forma escalonada

  1. I-Pacientes enquadrados no item 3 realizar apenas a análise da mutação específica identificada na família.

  2. II-Pacientes enquadrados no item 1

    • a. Sequenciamento de nova geração (NGS) no DNA constitutivo de toda a sequencia codificadora e junções intron-éxon do gene RB1 ou alternativamente sequenciamento bidirecional de toda a sequencia codificadora e junções intron-exon pelo método de Sanger em caso de indisponibilidade de NGS.

    • b. Em caso de resultado negativo em “a” realizar MLPA (Multiplex Ligation-dependent ProbeAmplification) para pesquisa de rearranjos gênicos em DNA constitutivo do gene RB1. Deleções de um éxon simples devem ser confirmadas por um procedimento independente,

    • c. Em caso de resultado negativo no ítem “a” ou “b” realizar sequenciamento de nova geração (NGS) no DNA tumoral (caso disponível) de toda a sequencia codificadora e junções intron-exon do gene RB1 ou alternativamente sequenciamento bidirecional de toda a sequencia codificadora e junções intron-exon pelo método de Sanger em caso de indisponibilidade de NGS.

  3. III-Pacientes enquadrados no item 2

    • a. Realizar o cariótipo com bandas GTG de alta resolução

    • b. Caso o paciente tenha cariótipo normal realizar o FISH ou aCGH para detecção de microdeleções submicroscópicas.

    • c. Caso o diagnóstico não tenha sido estabelecido através dos itens a e b realizar análise molecular conforme descrito no item II dos métodos diagnósticos escalonados deste subitem.

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Código Descrição Método Prazo Detalhes
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Referências

  1. 1- Dimaras H, Kimani H, Dimba EAO, Gronsdahl P, White A, Chan HSL, Gallie BL. Retinoblastoma. Lancet 2012; 379: 1436–46.

  2. 2- Lohmann D, Scheffer H, Gaille B. Best Practice Guidelines for Molecular Analysis of Retinoblastoma. EMQN 2002. Disponivel em: http://www.emqn.org/emqn/digitalAssets/0/239_RB.pdf

  3. 3- Devarajan B, Prakash L, Kannan TR, Abraham AA, Kim U, Muthukkaruppan V, Vanniarajan A. Targeted next generation sequencing of RB1 gene for the molecular diagnosis of Retinoblastoma. BMC Cancer. 2015 Apr 28;15:320.

  4. 4- Lohmann DR, Gallie BL. Retinoblastoma. 2000. Jul 18 [Updatec 2015 Nov 19]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Genereviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/br/books/NBK1452/

  5. 5- Jones, Kenneth Lyons, and David W. Smith. 1997. Smith's recognizable patterns of human malformation. Philadelphia: Saunders.

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