O câncer colorretal (CCR) é o quinto tipo de câncer mais freqüente no Brasil. Estima-se que o CCR hereditário represente 10% a 15% de todos os casos diagnosticados. Duas síndromes hereditárias de câncer colorretal têm sido mais investigadas: a Polipose Adenomatosa Familiar (FAP) e síndrome de Câncer Colorretal Hereditário Não Poliposo (HNPCC). Enquanto a FAP é uma síndrome rara, representando menos de 1% dos casos de CCR diagnosticados, a síndrome HNPCC é a de maior incidência.
A síndrome HNPCC é uma condição autossômica dominante associada a mutações em, pelo menos, cinco genes de reparo de DNA: MSH2, MSH6, MLH1, PMS1 e PMS2 (2, 3). O risco cumulativo para câncer colorretal (CCR) em indivíduos heterozigotos para mutações nos genes de predisposição à HNPCC é de aproximadamente 80% aos 80 anos. Dependendo da ausência ou presença de tumores extra-colônicos, a síndrome HNPCC tem sido classificada como Lynch I e II, respectivamente. O câncer de endométrio é a neoplasia extra-colônica mais frequentemente associada à síndrome de Lynch II, apresentando um risco cumulativo de 42% aos 80 anos. Além disto, o risco cumulativo para o desenvolvimento de outros tumores extra-colônicos, como os cânceres de estômago, de ovários e dos tratos biliar e urinário (19%, 9%, 18% e 10%, respectivamente), é maior do que o esperado ao acaso. Estima-se que nas famílias com a síndrome de Lynch I, 40% apresente mutações em MSH2 e 30% em MLH1 (2). Mais de 100 mutações já foram descritas em MHS2, predominando substituições e pequenas deleções (4, 5).
Testes de DNA estão disponíveis para detecção de mutações nos genes MSH2 e MLH1, associados a até 90% dos casos de HNPCC.
Critérios gerais para Cobertura Obrigatória pela ANS
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1
Cobertura obrigatória quando for solicitado por um geneticista clínico, puder ser realizado em território nacional e for preenchido pelo menos um dos seguintes critérios
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a. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas contempladas nos subitens desta Diretriz de Utilização, quando seguidos os parâmetros definidos em cada subitem para as patologias ou síndromes listadas.
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b. para as patologias ou síndromes listadas a seguir a cobertura de análise molecular de DNA não é obrigatória: ostecondromas hereditários múltiplos (exostoses hereditárias múltiplas); Neurofibromatose 1; e Fenilcetonúria.
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c. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas não contempladas nas Diretrizes dos itens a e b, quando o paciente apresentar sinais clínicos indicativos da doença atual ou história familiar e, permanecerem dúvidas acerca do diagnóstico definitivo após a anamnese, o exame físico, a análise de heredograma e exames diagnósticos convencionais.
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OBS relativa apenas ao item c: Os exames realizados por técnicas de pesquisas em painel, tais Comparativa), como MLPA PCR Multiplex, (Multiplex CGH-Array (Hibridização Genômica Ligation-dependent Probe Amplification), Sequenciamento de Nova Geração (NGS), Sequenciamento completo de todos os éxons do Genoma Humano (Exoma) e Sequenciamento do Genoma (Genoma), screening de risco pessoal ou de planejamento familiar em paciente assintomático quando desvinculado de história familiar, não estão contemplados no item “c”.
OBS geral 1: Nas diretrizes de utilização abaixo são considerados:
| Grau de parentesco | Denominação |
|---|---|
| parentes de primeiro grau | mãe, pai, filha, filho, irmã, irmão. |
| parentes de segundo grau | avó, avô, neta, neto, tia, tio, sobrinha, sobrinho, meia-irmã, meio-irmão. |
| parentes de terceiro grau | bisavó, bisavô, tia-avó, tio-avô, prima de primeiro grau, primo de primeiro grau, bisneta, bisneto, sobrinhaneta, sobrinhoneto. |
OBS geral 2: Para as diretrizes de utilização em que o método escalonado contemple a técnica CGH-Array (Hibridização Genômica Comparativa), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 180k. No caso de plataformas que utilizem apenas SNP- array (Polimorfismo de um único nucleotídeo), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 750k.
OBS geral 3: O sequenciamento por NGS ou Sanger dos exons dos genes associados a cada síndrome deve ser realizado na região codificadora do gene ese estender também às regiões intrônicas adjacentes aos exons (pelo menosseis, idealmente dez nucleotídeos imediatamente adjacentes às extremidades 5' e 3' dos exons).
OBS geral 4: O material inicial a ser utilizado para o sequenciamento é o DNA.
Critérios Específicos para Cobertura Obrigatória pela ANS
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1
(HNPCC) Cobertura obrigatória para pacientes com câncer colorretal que preencham um dos Critérios de Bethesda listados abaixo:
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a. Paciente diagnosticado com câncer colorretal com menos de 50 anos;
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b. Presença de pelo menos 2 tumores colorretais sincrônicos, metacrônicos ou pelo menos 2 outras neoplasias extracolônicas associadas à Síndrome de Lynch (HNPCC) diagnosticadas em qualquer idade;
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c. Paciente diagnosticado com câncer colorretal com instabilidade de microssatélites de alto grau (MSI-H) diagnosticado com menos de 60 anos;
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d. Paciente diagnosticado com câncer colorretal com um ou mais parentes de 1º grau acometidos por neoplasias associadas à Síndrome de Lynch (HNPCC), sendo uma destas diagnosticada antes dos 50 anos;
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e. Paciente diagnosticado com câncer colorretal com dois ou mais parentes de 1º grau acometidos por neoplasias associadas à Síndrome de Lynch (HNPCC) independentemente da idade.
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2
Cobertura obrigatória para pacientes com diagnóstico de tumores do espectro da Síndrome de Lynch (adenocarcinoma colorretal, adenocarcinoma de endométrio, carcinoma urotelial [ureter e de pelve-renal], adenocarcinoma de ovário, adenocarcinoma gástrico; câncer de intestino delgado; glioblastoma; adenocarcinoma sebáceo; câncer do trato biliar e câncer de pâncreas) desde que preenchidos todos os critérios de Amsterdam II para a história familiar. Critérios de Amsterdam II :
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a. Três membros do mesmo lado da família, dois dos quais sejam parentes de 1º grau, com câncer do espectro da S. Lynch (conforme descrito acima);
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b. Duas gerações sucessivas acometidas;
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c. Um desses familiares com câncer diagnosticado com menos de 50 anos;
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d. Excluído o diagnóstico de polipose adenomatosa familiar.
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3
Cobertura obrigatória para mulheres com adenocarcinoma de endométrio diagnosticado com 50 anos ou menos, mesmo que isoladamente e independente de história familiar.
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4
Cobertura obrigatória para o aconselhamento genético e teste da mutação familiar de familiares de 1º, 2º e 3º graus após o diagnóstico molecular de mutação patogênica ou provavelmente patogênica no caso índice.
Critérios retirados das
DIRETRIZES DE UTILIZAÇÃO PARA COBERTURA DE PROCEDIMENTOS NA SAÚDE SUPLEMENTAR
publicada pela Agência Nacional de Saúde (ANS) - Ano 2018.
Método de análise utilizado de forma escalonada
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Nos casos em que a mutação já foi identificada na família, realizar apenas a pesquisa da mutação específica.
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No caso de pacientes enquadrados nos critérios 1 e 3: 2.1. Realizar Imunohistoquímica (IHQ) para MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2; I. No caso de imunohistoquímica proficiente (todos os quatro marcadores presentes no tumor), realizar instabilidade de microssatélites.
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a. Se não houver instabilidade de microssatélite em nenhum dos cinco marcadores encerra-se a investigação.
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b. Se instabilidade alta (2 em 5 marcadores instáveis), realizar sequenciamento de nova geração NGS para MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2*.
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c. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MLH1 e MSH2
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d. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MSH6 e EPCAM
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II. Se houver perda de expressão da proteína MLH1 ou MLH1+PMS2 na IHQ, realizar pesquisa da mutação V600E do gene BRAF ou metilação do promotor do gene MLH1 no tumor para diferenciar instabilidade de origem somática ou hereditária
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a. Na ausência de mutação V600E do gene BRAF ou na ausência de metilação do promotor do gene MLH1, realizar sequenciamento de nova geração NGS para MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2*.
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b. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MLH1 e MSH2
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c. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MSH6 e EPCAM III. Se houver perda de expressão da proteína MSH2 ou MSH6 ou PMS2 ou dos quatro marcadores na IHQ, realizar Sequenciamento de Nova Geração para MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2.
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a. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MLH1 e MSH2
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b. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MSH6 e EPCAM
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c. Se resultado da investigação do item anterior for negativo, realizar MLPA para MLH1;
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No caso de pacientes enquadrados no critério 2:
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a. Realizar Sequenciamento de Nova Geração envolvendo os genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM.
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b. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MLH1 e MSH2
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c. Se o item anterior for negativo realizar MLPA para pesquisa de rearranjos MSH6 e EPCAM
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OBS 1: Nos pacientes em que forem encontradas mutações patogênicas ou provavelmente patogênicas nos genes acima, mesmo que assintomáticos, a histerectomia e a salpigo-ooforectomia redutoras de risco, devem ser discutidas entre a paciente e seu médico assistente e caso optem pelas cirurgias estas devem ser de cobertura obrigatória da mesma forma que a cobertura prevista para pacientes com diagnóstico de câncer. Pacientes com mutação patogênica nos genes MLH1 ou MSH2 ou EPCAM devem realizar colonoscopia a cada 1 ou 2 anos a partir dos 20 a 25 anos ou 2 a 5 anos antes do caso mais jovem identificado na família. Pacientes com mutação patogênica nos genes MSH6 ou PMS2 devem realizar colonoscopia a cada 1 ou 2 anos a partir dos 25 a 30 anos ou 2 a 5 anos antes do caso mais jovem identificado na família.
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(*) OBS 2: O gene PMS2 apresenta pseudogenes de alta similaridade, dificultando o estudo genético. O uso das técnicas usuais pode levar a falsos-positivos e falsos- negativos. O método utilizado para estudo desse gene deve ser o PCR de longa distância (long-range PCR), seguido de sequenciamento por NGS ou Sanger.
Exames relacionados
| Código | Descrição | Método | Prazo | Detalhes | |
|---|---|---|---|---|---|
| 707690 |
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INSTABILIDADE DE MICROSSATELITES POR PCR | PCR e eletroforese capilar | 10 dias corridos | |
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| 710324 |
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NÚMERO DE CÓPIAS MSH6 E EPCAM POR MLPA | MLPA/qPCR | 40 dias corridos | |
| 710344 |
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MUTAÇÃO FAMILIAR NO GENE PMS2 | NGS- Sequenciamento de Segunda Geração por Nextera ou sequenciamento bidirecional por Sanger | 15 dias corridos | |
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MUTAÇÃO FAMILIAR NO GENE EPCAM | NGS- Sequenciamento de Segunda Geração por Nextera ou sequenciamento bidirecional por Sanger | 15 dias corridos | |
| 710361 |
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NÚMERO DE CÓPIAS DO GENE MLH1 POR MLPA | MLPA/qPCR | 40 dias corridos | |
| 710362 |
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Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde
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NÚMERO DE CÓPIAS DO GENE MSH2 POR MLPA | MLPA/qPCR | 40 dias corridos | |
| 710363 |
Cobertura ANS
Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde
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NÚMERO DE CÓPIAS DO GENE MSH6 POR MLPA | MLPA/qPCR | 40 dias corridos | |
| 710364 |
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Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde
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NÚMERO DE CÓPIAS DO GENE EPCAM POR MLPA | MLPA/qPCR | 40 dias corridos | |
| 711269 | PAINEL NGS CÂNCER COLORRETAL COM CNV | Sequenciamento de Segunda Geração (NGS) por Captura e CNV | 20 dias corridos | ||
| SA151 | IMUNOHISTOQUÍMICA PAINEL COMPLETO | Imunohistoquímica | 9 dias úteis |
Referências
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Gould-Suarez M1, El-Serag HB, Musher B, Franco LM, Chen GJ. Cost- effectiveness and diagnostic effectiveness analyses of multiple algorithms for the diagnosis of Lynch syndrome. Dig Dis Sci. 2014 Dec;59(12):2913-26.
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National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic/Familial High Risk Assessment: Colorectal . Version 2.2014. Disponível em URL: www.nccn.org. Acessado em: 19 de fevereiro de 2015.